Wie man das toxische Tau-Protein beseitigt, das zu Alzheimer und verwandten Krankheiten führen kann

Der Neurotransmitter Glutamat ist für die Regulierung von allem, von der Stimmung bis zum Gedächtnis, unerlässlich, kann aber auch eine toxische Anhäufung des berüchtigten Tau-Proteins fördern, das zu Alzheimer und verwandten Krankheiten beitragen kann. In einer von der USC Stem Cell geleiteten Studie, die in Neuron veröffentlicht wurde, beschreiben Wissenschaftler einen neuen Ansatz, um diesen verheerenden und oft tödlichen neurodegenerativen Auswirkungen entgegenzuwirken.

Toxische Anhäufung von Tau-Protein und die Folgen

In der von den National Institutes of Health unterstützten Studie machten die Erstautoren Joshua Berlind und Jesse Lai ihre Entdeckung durch die Untersuchung von Labormäusen sowie von menschlichen Gehirn-„Organoiden“, das sind im Labor gezüchtete, dem Gehirn ähnliche Strukturen. Die Wissenschaftler stellten diese Organoide aus Stammzellen her, die von gesunden Menschen sowie von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen im Zusammenhang mit Tau-Toxizität stammten.

Bei Kontakt mit Glutamat wiesen die Organoide – insbesondere die von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen – eine toxische Anhäufung von Tau-Protein sowie Neurodegeneration und Nervenzelltod auf. Mäuse mit einer Mutation im Tau-Gen, die eine häufige Form von Demenz verursacht, zeigten ähnliche Pathologien.

„Es wurden viele potenzielle Medikamente entwickelt, um die neurodegenerativen Auswirkungen der Glutamat-Toxizität zu mildern, aber sie haben in klinischen Studien zu gemischten Ergebnissen geführt“, sagte der korrespondierende Autor Justin Ichida, der als Associate Professor für Stammzellbiologie und Regenerative Medizin der John Douglas French Alzheimer’s Foundation an der Keck School of Medicine der USC tätig ist, ein New York Stem Cell Foundation-Robertson Investigator und ein USC Merkin Scholar ist. Eine Herausforderung besteht darin, dass die direkte Einschränkung der Aktivität von Glutamat, einem wichtigen Neurotransmitter, negative Folgen haben kann, wie z.B. motorische oder Gedächtnisstörungen oder sogar Bewusstseinsstörungen.

Wichtige therapeutische Strategie

Die Wissenschaftler verfolgten einen anderen Ansatz und suchten nach Genen, die auf Glutamat reagieren, und identifizierten ein Gen namens KCTD20. Als die Wissenschaftler die Aktivität dieses Gens in den Organoiden und in den Mäusen unterdrückten, hatte Glutamat nicht die gleichen negativen Auswirkungen in Bezug auf die Tau-Ablagerung oder die Neurodegeneration.

Durch weitere Experimente entdeckte das Team, dass die Unterdrückung dieses Gens zelluläre Kompartimente, sogenannte Lysosomen, aktivierte, die die toxischen Tau-Proteine umhüllten und aus den Zellen der Organoide ausstießen.

Unsere Studie deutet darauf hin, dass die Verbesserung der Tau-Protein-Clearance eine wichtige therapeutische Strategie ist, anstatt die Glutamat-Aktivität zu begrenzen“, sagte Lai, der seine Postdoc-Ausbildung im Ichida Lab und bei Amgen absolvierte und jetzt bei Dewpoint Therapeutics arbeitet. Für die Forscher ist dies eine vielversprechende neue Richtung für die Entwicklung gezielter Behandlungen für Patienten mit tau-bedingten neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit.