Neue epigenetische Uhren revolutionieren die Altersmessung

Unter Verwendung eines großen genetischen Datensatzes führte der Erstautor Kejun (Albert) Ying, ein Doktorand im Gladyshev-Labor, eine epigenomweite Mendelsche Randomisierung (EWMR) durch, eine Technik, die zur Randomisierung von Daten und zur Feststellung der Kausalität zwischen der DNA-Struktur und beobachtbaren Merkmalen verwendet wird, und zwar an 20.509 CpG-Stellen, die für acht altersbezogene Merkmale kausal sind. Zu den acht altersbezogenen Merkmalen gehörten die Lebenserwartung, die extreme Langlebigkeit (definiert als Überleben jenseits des 90. Perzentils), die Gesundheitsspanne (Alter beim ersten Auftreten einer schweren altersbedingten Krankheit), der Gebrechlichkeitsindex (ein Maß für die Gebrechlichkeit einer Person, das auf der Anhäufung von Gesundheitsdefiziten während ihrer Lebensspanne beruht), die selbst eingeschätzte Gesundheit und drei umfassende altersbezogene Messungen, die die Familiengeschichte, den sozioökonomischen Status und andere Gesundheitsfaktoren einbeziehen.

Mit diesen Merkmalen und den damit verbundenen DNA-Stellen im Hinterkopf erstellte Ying drei Modelle: CausAge, eine allgemeine Uhr, die das biologische Alter auf der Grundlage kausaler DNA-Faktoren vorhersagt, sowie DamAge und AdaptAge, die nur schädliche oder schützende Veränderungen berücksichtigen. Die Forscher analysierten dann Blutproben von 7.036 Personen im Alter von 18 bis 93 Jahren aus der „Generation Scotland Cohort“ und trainierten ihr Modell schließlich an den Daten von 2.664 Personen aus der Kohorte. Anhand dieser Daten entwickelten die Forscher eine Karte, auf der die menschlichen CpG-Stellen verzeichnet sind, die die biologische Alterung verursachen. Diese Karte ermöglicht es den Forschern, Biomarker zu identifizieren, die für das Altern ursächlich sind, und zu bewerten, wie verschiedene Interventionen die Langlebigkeit fördern oder das Altern beschleunigen. Die Wissenschaftler testeten die Gültigkeit ihrer Uhren anhand von Daten, die von 4.651 Personen in der Framingham Heart Study und der Normative Aging Study gesammelt wurden. Sie fanden heraus, dass DamAge mit negativen Ergebnissen, einschließlich der Sterblichkeit, und AdaptAge mit der Langlebigkeit korrelierte, was darauf hindeutet, dass altersbedingte Schäden zum Sterberisiko beitragen, während schützende Veränderungen der DNA-Methylierung zu einer längeren Lebensspanne beitragen können.

Neuer Fortschritt für die Altersforschung

Als Nächstes testeten sie die Fähigkeit der Uhren, das biologische Alter zu bewerten, indem sie Stammzellen reprogrammierten (spezialisierte Zellen, wie z. B. Hautzellen, in einen jüngeren, weniger definierten Zustand zurückverwandelten, in dem sie sich zu verschiedenen Zelltypen im Körper entwickeln können). Wenn die Uhren auf die neu transformierten Zellen angewendet wurden, nahm DamAge ab, was auf eine Verringerung der altersbedingten Schäden während der Reprogrammierung hindeutet, während AdaptAge kein besonderes Muster zeigte.

Schließlich testete das Team die Leistung der Uhren an biologischen Proben von Patienten mit verschiedenen chronischen Erkrankungen, darunter Krebs und Bluthochdruck, sowie an Proben, die durch Lebensstilentscheidungen wie Zigarettenrauchen geschädigt wurden. DamAge erhöhte sich durchweg bei Bedingungen, die mit altersbedingten Schäden in Verbindung gebracht werden, während AdaptAge abnahm, wodurch schützende Anpassungen effektiv erfasst wurden.

Altern ist ein komplexer Prozess, und es ist noch immer unklar, welche Interventionen dagegen tatsächlich funktionieren. Die neuen Forschungen stellen einen Fortschritt für die Alternsforschung dar, da sie es ermöglichen, das biologische Alter genauer zu quantifizieren, und die Fähigkeit neuartiger Alternsinterventionen zur Erhöhung der Langlebigkeit zu bewerten.