Ein lichtaktiviertes Medikament zur Bekämpfung von Psoriasis

Psoriasis ist eine chronische Hautkrankheit, die sich hauptsächlich durch Hautsymptome (Trockenheit, Juckreiz, schuppige Haut, abnorme Flecken und Plaques) äußert. Sie betrifft etwa 2% der Bevölkerung und wird durch eine veränderte Reaktion des Immunsystems vermittelt, die die Vermehrung von Hautzellen auslöst. Je nach Schweregrad gibt es verschiedene therapeutische Möglichkeiten (topische Medikamente, Phototherapie, systemische Medikamente usw.), aber einige konventionelle Behandlungen haben womöglich schädliche Auswirkungen auf die Patienten. Neue Forschungen könnten nun eine Lösung für diese Probleme bieten.

Photopharmazeutisches Medikament zur Behandlung von Psoriasis und zur Vermeidung von Nebenwirkungen

Eine von der Universität Barcelona geleitete Studie bestätigt nun die therapeutische Wirksamkeit eines neuen Wirkstoffs gegen Schuppenflechte, der die mit bisher bekannten Therapien verbundenen Risiken vermeiden könnte. Die Studie zeigt, wie ein durch blaues Licht aktiviertes Molekül – die Verbindung MRS7787 – die Aktivität des Immunsystems modulieren und Psoriasis in einem Tiermodell behandeln kann. Dies ist ein großer Fortschritt in der photopharmakologischen Forschung, einer hochpräzisen Disziplin, die sich auf die Wirkung von Verbindungen (Photopharmazeutika) konzentriert, die durch Lichteinstrahlung präzise pharmakologisch aktiviert oder deaktiviert werden können. Die Studie, die im Journal of the American Chemical Society veröffentlicht wurde, wird von Francisco Ciruela, Professor an der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der Universität Barcelona und Mitglied des Instituts für Neurowissenschaften (UBNeuro) und des Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), geleitet und hat den Experten Marc López-Cano als Erstautor.

Das Team der Universität von Barcelona hat den neuen Wirkstoff MRS7787 charakterisiert, ein lichtaktivierbares Molekül, das an den A3-Adenosinrezeptor bindet, der an mehreren intrazellulären Signalwegen beteiligt ist, und eine entzündungshemmende Wirkung erzeugt. Die Verbindung MRS7787 hat zwei Konfigurationen oder zwei Isomere – Moleküle mit derselben chemischen Formel, aber unterschiedlicher Struktur und Funktion –, die durch Licht schnell und reversibel umgeschaltet werden.

Ciruela merkt an, dass „MRS7787 ein photoschaltbares Molekül ist. Eines der Isomere, Z-MRS7787, ist inaktiv, während das Isomer E-MRS7787 den Adenosinrezeptor aktiviert.“ Bei Bestrahlung mit blauem Licht – so der Experte weiter – wechselt das Molekül von der Z- in die E-Konfiguration, d. h. in die aktive Form. Grünes Licht wandelt jedoch E in Z um und inaktiviert die Verbindung. Dieser Schalteffekt wird durch die kovalente Bindung eines Photochroms namens Diazocin an den A3-Adenosinrezeptor erreicht.

Entzündungshemmende Effekte

Das Besondere am Diazocine-Photochrom ist, dass es dem Photopharmakon MRS7787 ermöglicht, im Dunkeln in seiner inaktiven Z-Konfiguration zu verbleiben, sodass es injiziert werden kann, ohne eine photopharmakologische Reaktion auszulösen, und dann selektiv durch Photoisomerisierung mit blauem Licht aktiviert werden kann. Das E-MRS7787-Isomer kann den A3-Adenosinrezeptor selektiv aktivieren, ohne die Signalübertragung der anderen Adenosinrezeptoren zu beeinträchtigen. Diese Aktivierung hat laut den Forschern  eine entzündungshemmende Wirkung und reduziert die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen durch Zellen des Immunsystems. Daher ist die Aktivierung dieses Rezeptors eine wirksame Strategie zur Behandlung von Entzündungsprozessen im Allgemeinen und insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis.

Im Rahmen der Studie wurde dem Tiermodell die Verbindung MRS7787 verabreicht und acht Minuten lang ein Teil des Körpers – nämlich die Ohren – bestrahlt, an dem ein Entzündungsprozess ausgelöst worden war. Ein Ohr wurde mit blauem Licht mit einer Intensität von 1,18 mW/cm2 bestrahlt und das andere Ohr mit grünem Licht mit einer Intensität von 7,64 mW/cm2. Die Ergebnisse zeigen, dass das Z-MRS7787-Isomer – das Ergebnis der Bestrahlung des Moleküls mit grünem Licht – keine antipsoriatische Wirkung zeigte (im Gegensatz zu E-MRS7787), was beweist, dass die therapeutische Wirkung von der Lichtschaltbarkeit des Moleküls abhängt.

Verbesserte therapeutische Effizienz bei der multimodalen Therapie (Kombination unterschiedlicher Behandlungsansätze) von Psoriasis

Kortikosteroide, keratolytische Mittel, Calcineurininhibitoren und Vitamin-D-Analoga sind einige der häufigsten topischen Medikamente zur Behandlung von leichter Psoriasis. Schwerere Fälle, bei denen die Haut großflächig betroffen ist, werden mit Biologika oder oral verabreichten chemischen Medikamenten behandelt.„Die beiden letztgenannten Behandlungen können oft mit einer lokalen oder Ganzkörper-Phototherapie kombiniert werden, bei der die Haut ultravioletter (UV) Strahlung mit einer breiten oder schmalen Wellenlänge ausgesetzt wird. Diese generalisierte Phototherapie kann durch die sogenannte PUVA-Therapie ergänzt werden, bei der eine orale Behandlung mit dem Medikament Psoralen mit einer UVA-Bestrahlung kombiniert wird. Langfristig besteht dabei jedoch das Risiko, Hautkrebs zu verursachen“, sagt López-Cano.

Das Photopharmazeutikum MRS7787 eröffnet neue Möglichkeiten, die therapeutische Effizienz bei der multimodalen Behandlung von Psoriasis – insbesondere bei behandlungsresistenter Psoriasis – zu verbessern und die mit herkömmlichen Behandlungen verbundenen Nebenwirkungen zu reduzieren. MRS7787 ist ein von Piclidenoson abgeleitetes Molekül, eine nicht lichtempfindliche Verbindung, die ebenfalls selektiv an den A3-Adenosinrezeptor bindet und sich in einer klinischen Phase-3-Studie zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis befindet. Das Team möchte dieses neue Wirkstoffziel nun auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen validieren – wie Arthritis oder Schmerzen im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen –, um seine pharmakologischen Fähigkeiten zu erweitern und sein potenzielles Interesse in anderen klinischen Umgebungen zu erhöhen.