Dem Alterungsprozess entgegenwirken: Die Rolle des Nukleolus

Das Geheimnis der zellulären Jugend könnte darin liegen, den Nukleolus – eine verdichtete Struktur im Zellkern – klein zu halten, so die Forscher von Weill Cornell Medicine. Die Ergebnisse wurden an Hefezellen gewonnen, einem Modellorganismus, der für die Herstellung von Brot und Bier bekannt ist, und dem Menschen auf zellulärer Ebene überraschend ähnlich ist. Die Studie, die in Nature Aging veröffentlicht wurde, könnte zu neuen Behandlungsmethoden für ein längeres Leben führen. Sie legt auch einen Sterblichkeitstimer fest, der anzeigt, wie lange eine Zelle noch lebt, bevor sie stirbt.

Nukleolus und Anti-Aging-Strategien

Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit, dass Menschen Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen entwickeln. „Das Altern ist der größte Risikofaktor für diese Krankheiten“, so Dr. Jessica Tyler, Professorin für Pathologie und Labormedizin an der Weill Cornell Medicine. Anstatt jede Krankheit einzeln zu behandeln, wäre es besser, ein Therapeutikum oder Nahrungsergänzungsmittel zu entwickeln, das den Ausbruch von Krankheiten verzögert, indem es die zugrunde liegenden molekularen Defekte verhindert, die sie verursachen. Der Nukleolus könnte der Schlüssel sein.

Der Zellkern enthält die Chromosomen der Zelle und den Nukleolus, in dem die ribosomale DNA (rDNA) untergebracht ist. Der Nukleolus isoliert die rDNA, die die RNA-Teile der Ribosomen, der Protein-bildenden Maschinerie, kodiert. Die rDNA ist einer der empfindlichsten Teile des Genoms, da sie sich wiederholt und es daher schwieriger ist, sie zu erhalten und zu reparieren, wenn sie beschädigt ist. Wenn Schäden in der rDNA nicht genau repariert werden, kann dies zu chromosomalen Umlagerungen und zum Zelltod führen. Bei Organismen, von Hefe über Würmer bis hin zum Menschen, dehnen sich die Nukleolen während des Alterns aus. Auf der anderen Seite führen Anti-Aging-Strategien wie Kalorienreduzierung oder weniger Essen zu kleineren Nukleolen. Kalorienreduzierung bewirkt so viele verschiedene Dinge, und niemand weiß genau, wie sie die Lebensspanne verlängert.

Dr. Tyler und der Postdoktorand Dr. J. Ignacio Gutierrez, der Erstautor der Arbeit, vermuteten, dass die Beibehaltung kleiner Nukleolen das Altern verzögern könnte. Um diese Idee zu testen, entwickelten sie eine künstliche Methode, um rDNA an der Membran zu befestigen, die den Kern von Hefezellen umgibt, sodass sie kontrollieren konnten, wann sie verankert war und wann nicht. Der Vorteil dieses Systems besteht darin, dass sie die Nukleolusgröße von allen anderen Auswirkungen von Anti-Aging-Strategien isolieren konnten. Die Forscher fanden heraus, dass die Verankerung des Nukleolus ausreichte, um ihn kompakt zu halten, und kleine Nukleoli verzögerten das Altern in etwa dem gleichen Maße wie eine Kalorienreduzierung.

Wissen nutzen, um die Lebensdauer von Stammzellen zu verlängern

Interessanterweise dehnten sich die Nukleolen nicht während der gesamten Lebensdauer der Zellen im gleichen Maße aus, wie diese alterten. Sie blieben die meiste Zeit des Lebens der Hefe klein, aber bei einer bestimmten Nukleolengröße begannen die Nukleolen plötzlich schnell zu wachsen und sich auf eine viel größere Größe auszudehnen. Die Zellen überlebten nach Erreichen dieser Schwelle im Durchschnitt nur noch etwa fünf weitere Zellteilungen. Als sie sahen, dass es sich nicht um eine lineare Größenzunahme handelte, wussten sie, dass etwas wirklich Wichtiges vor sich ging. Das Überschreiten der Schwelle scheint als Sterblichkeits-Timer zu dienen, der die letzten Momente des Lebens einer Zelle herunterzählt.

Während des Alterungsprozesses häufen sich Schäden an der DNA an, von denen einige verheerende Auswirkungen auf die Zelle haben können. In Tests stellte das Team fest, dass große Nukleolen eine weniger stabile rDNA aufwiesen als kleinere. Außerdem werden bei einer großen Struktur Proteine und andere Faktoren, die normalerweise vom Nukleolus ausgeschlossen werden, nicht mehr ferngehalten. Es ist, als würde der Nukleolus undicht werden und Moleküle einlassen, die die empfindliche rDNA zerstören können. „Der Sinn von Kondensaten besteht laut den Forschern darin, biologische Reaktionen voneinander zu trennen, damit sie effizient ablaufen können. Wenn nun aber andere Proteine in den Nukleolus gelangen, führt dies zu einer Instabilität des Genoms, was das Ende der Lebensdauer auslöst. Diese Proteine können katastrophale Probleme verursachen, wie z. B. die Anhäufung von chromosomalen Umlagerungen.

Als Nächstes planen die Forscher, die Auswirkungen des Nukleolus auf den Alterungsprozess in menschlichen Stammzellen zu untersuchen. Stammzellen sind etwas Besonderes, da sie das Potenzial haben, andere Zelltypen zu ersetzen, wenn diese absterben. Irgendwann hören die Stammzellen jedoch auf, sich zu teilen, und die Forscher hoffen, das aus diesem Projekt gewonnene Wissen nutzen zu können, um ihre Lebensdauer zu verlängern.