Schlüsselenzym im Fettstoffwechsel steht mit Alterung des Immunsystems in Verbindung

Mit zunehmendem Alter wird unser Immunsystem geschwächt, sodass weniger Zellen Infektionen bekämpfen und uns bei der Genesung nach Krankheiten und Verletzungen unterstützen. Wissenschaftler sind sich noch nicht ganz sicher, warum das so ist. Dank einer neuen Studie in GeroScience könnten sie nun jedoch einer Erklärung näher gekommen sein.

Verminderte Funktion des Enzyms ELOVL2 und die Alterung des Immunsystems

„Immunzellen verändern sich im Laufe des Alterungsprozesses aus verschiedenen Gründen, aber wir verstehen noch nicht vollständig, warum wir mit zunehmendem Alter weniger Antikörper produzierende Zellen haben“, sagte Dr. Leslie Crews, Assistenzprofessorin für Medizin an der University of California San Diego School of Medicine, Co-Leiterin des Hematologic Malignancies Research Program am UC San Diego Moores Cancer Center und Mitglied des Sanford Stem Cell Institute der Universität.

Das Labor von Crews hat in Zusammenarbeit mit Forschern der UC Irvine herausgefunden, dass eine verminderte Funktion des Enzyms ELOVL2 (kurz für „elongation of very long chain fatty acids-like 2“) die mit dem Altern verbundenen Veränderungen des Immunsystems beschleunigt. ELOVL2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Synthese bestimmter Arten von Lipiden (Fettverbindungen), und es ist bekannt, dass seine Konzentration mit zunehmendem Alter abnimmt. Ein Mangel an ELOVL2 verändert das Gleichgewicht der Lipide in den Zellen und beeinträchtigt die Entwicklung von B-Zellen, den Lymphozyten (weißen Blutkörperchen), die für die Bildung von Antikörpern zur Abwehr von Infektionen verantwortlich sind. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Fettstoffwechsel eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung eines gesunden Immunsystems im Alter spielen könnte.

Die Forscher analysierten die Gen- und Proteinexpression sowie die Lipidprofile im Knochenmark von Mäusen, deren Elovl2-Gen inaktiviert worden war. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine verminderte ELOVL2-Funktion die Alterung anderer Gewebe beschleunigt, aber dies ist die erste Studie, die die Rolle des Enzyms bei alternden Immunzellen untersucht. Als die genetisch veränderten Mäuse erst 18 bis 20 Monate alt waren, führte der Mangel an ELOVL2-Enzymaktivität zu einer verminderten Expression mehrerer Gene, die mit der B-Zell-Entwicklung in ihrem Knochenmark in Verbindung stehen. Tatsächlich war ihre ELOVL2-Aktivität so stark reduziert, dass sie der von viel älteren Kontrollmäusen ähnelte. Auch die Lipidprofile dieser Mäuse ähnelten denen der älteren Kontrollmäuse, mit einem im Vergleich zu gesättigten Fetten niedrigen Gehalt an ungesättigten Fetten.

Moderne Ernährungsweise kann die Immunfunktion beeinträchtigen

„ELOVL2 ist ein Schlüsselenzym, das für die Synthese der Omega-3-Fettsäure DHA notwendig ist, einem der Hauptbestandteile aller Zellmembranen“, sagte die Mitautorin Dorota Skowronska-Krawczyk, außerordentliche Professorin am Institut für Physiologie und Biophysik und am Institut für Augenheilkunde sowie Fakultätsmitglied am Zentrum für translationale Augenforschung der UC Irvine School of Medicine. Die Forscher glauben, dass DHA die Zellmembranen in den Vorläuferzellen der B-Zellen flexibel und widerstandsfähig hält. Mit einem ELOVL2-Mangel konnten die Mäuse nicht so viele funktionsfähige B-Zellen produzieren wie gesunde Mäuse gleichen Alters. Dieser Verlust stand in direktem Zusammenhang mit Veränderungen im Fettstoffwechsel (Lipidstoffwechsel), die zu einer vollständigen Veränderung der Membranzusammensetzung und -fluidität führten und letztlich die Alterung des Immunsystems beschleunigten.

Um die Übertragbarkeit der Mausstudien auf das menschliche Immunsystem zu beurteilen, analysierten die Forscher Genexpressionsdaten von hämatopoetischen (Blut-)Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) aus menschlichen Knochenmarkproben, die in verschiedenen Altersstufen entnommen wurden. Ähnlich wie in den Mausstudien fanden sie bei älteren Menschen eine deutliche Verringerung der Expression eines Gens namens CD79B sowie einen fast vollständigen Verlust von ELOVL2-exprimierenden HSPCs bei Menschen über 60 Jahren. Wenn ELOVL2 nicht funktioniert, verändert sich laut Crews die Zusammensetzung der Lipide, was sich negativ auf die Zellen auswirkt, die für die Bekämpfung von Infektionen verantwortlich sind.

Viele moderne Ernährungsweisen sind arm an ungesättigten Fetten, darunter wichtige Omega-3-Fettsäuren wie DHA, stellten die Forscher fest. Dieser Mangel kann die Immunfunktion beeinträchtigen und sich negativ auf die allgemeine Gesundheit auswirken, wie mehrere Bevölkerungsstudien gezeigt haben. Zu den weiteren Entdeckungen der Forscher gehört, dass die Zellen bei einer unzureichenden Produktion von Elovl2 in einem verminderten metabolischen Zustand sind. Noch überraschender war, dass eine normale Ernährung nicht ausreicht, um die Veränderungen auf genetischer Ebene zu überwinden.

Fettstoffwechsel und Blutkrebs

Diese Erkenntnis legt nahe, dass ältere Menschen den Auswirkungen des Alters auf ihr Immunsystem durch eine auf ihre spezifischen Bedürfnisse zugeschnittene präzise Lipid-Supplementierung entgegenwirken können. Eine große Anzahl von Patienten könnte potenziell Zugang zu dieser Art von Intervention haben. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob die notwendigen Fettsäuren bei oraler Einnahme wirksam sind oder ob sie über einen anderen Weg verabreicht werden müssen, um einen Abbau durch den Verdauungstrakt zu vermeiden, gab Crews zu bedenken.

Auch eine Gentherapie könnte laut den Forschern eine Option sein. In einer früheren Studie zeigten Skowronska-Krawczyk und ihre Kollegen, dass eine Verstärkung der Elovl2-Genexpression bei alternden Mäusen den DHA-Spiegel im Auge erhöhte, was zu einer Verbesserung der Sehkraft führte. Die Forscher wollen nun untersuchen, ob eine gezielte Beeinflussung der ELOVL2-Aktivität die Immunfunktion verbessern könnte.

Die Studie legt außerdem nahe, dass der Fettstoffwechsel eine Rolle bei Blutkrebs spielen könnte, was vielversprechende Auswirkungen auf die Behandlung dieser Erkrankungen haben könnte. Das CD79B-Gen und andere B-Zell-bezogene Gene, die von der enzymatischen Aktivität von ELOVL2 beeinflusst werden (PAX5, IRF4), sind bei lymphatischen Malignomen wie Lymphomen und multiplem Myelom häufig mutiert oder abnormal aktiviert. Angesichts dessen könnte eine gezielte therapeutische Beeinflussung des ELOVL2-Gens laut den Forschern möglicherweise das Fortschreiten von Krebserkrankungen hemmen.